약학대학 최지웅 교수
가천대학교 약학대학 약리학교실 최지웅 교수 연구팀은 sphingosine 1-phosphate (S1P) 수용체 중 하나인 S1P4 가 난치성 질환인 허혈성뇌졸중에서 뇌 손상을 유발하는 새로운 병인임을 규명하고, 이를 표적으로 한 새로운 치료 전략을 제시했다.
S1P수용체(S1P1-5)는 다양한 생리적 기능을 조절할 뿐만 아니라 여러 질환에서 핵심병인으로 작용하는 것으로 알려져 왔다. 특히, 다발성경화증의 획기적인 치료제로 개발된 S1P수용체 비선택적 조절제인 FTY720을 활용한 연구들이 활발히 진행되어 왔다. 하지만 대부분의 연구는 S1P1에 집중되어 있으며 다른 S1P수용체, 특히 S1P4에 대한 연구는 거의 진행되지 않았는데 이는 이 수용체의 활성을 선택적으로 조절할 수 있는 tool 부재에 기인했다.
연구팀은 최근 새로운 S1P4-선택적길항제(NXC736; NEXTGEN BIOSCIENCE사로 기술이전, 현재 임상1상 완료)를 개발하고, 이를 활용해 metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH, 이전에 NASH로 알려진 간 질환) 에서 S1P4의 병리적 역할을 규명한 바 있다. (2022년 Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 논문 게재) 이번 연구에서는 NXC736 합성 및 S1P4 선택적 활성에 대한 연구 결과를 제시했다. 특히, S1P4가 허혈성뇌졸중의 새로운 병인 기전으로 작용함을 확인하고, NXC736을 활용한 S1P4 억제가 뇌졸중 손상을 완화할 수 있음을 밝혀냈다.
허혈성뇌졸중은 뇌혈류 차단으로 인해 신경 손상과 사망을 초래하는 질환으로, 전체 뇌졸중의 87%를 차지한다. 연구팀은 허혈성뇌졸중 동물모델을 활용하여 S1P4가 신경세포 사멸 (apoptosis), 뇌혈관장벽 손상 및 미세아교세포 활성화와 같은 신경염증반응을 조절하며, 특히 활성화된 미세아교세포에서의 NLRP3 inflammasome 및 관련 신호기전의 활성화를 매개하여 뇌손상을 유도함을 규명했다. 뇌졸중 손상 요인으로 S1P4의 역할을 규명하였을 뿐만 아니라 NXC736이 허혈성뇌졸중의 급성기 및 만성기 뇌손상을 효과적으로 완화하는 것을 밝혀 치료기술로서의 유용성도 규명했다. 이 연구 결과는 세계적 학술지인 Journal of Advanced Research (IF=11.4)에 'Blocking S1P4 signaling attenuates brain injury in mice with ischemic stroke'라는 제목으로 2월 게재가 확정됐다.
이 연구는 과학기술정보통신부 이공학개인기초 중견연구지원사업 및 가천대학교 연구기금 (2020년)의 지원으로 수행됐다.